Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
5.4.3.5. ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
Производителям лекарственных средств необходима надежная информация о содержании остаточных растворителей во вспомогательных веществах или лекарственных субстанциях. Информация о содержании остаточных растворителей, которая может передаваться производителям лекарственных средств поставщиками субстанций или вспомогательных веществ может быть представлена в следующих вариантах:
1. Вероятно присутствуют остаточные растворители только класса 3. Тест "Потеря в массе при высушивании" - менее 0,5 %;
2. Вероятно присутствуют остаточные растворители только класса 2; содержание каждого из них не превышает предельной концентрации в ррm, указанной в таблице 2; указывают наименование каждого из них.
3. Вероятно присутствуют остаточные растворители класса 2 и 3, содержание каждого из растворителей класса 2 не превышает предельной концентрации в ррm, указанной в таблице 2; а содержание растворителей класса 3 - менее 0,5 %.
Если существует вероятность присутствия растворителей класса 1, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.
«Вероятно присутствуют» - относится к растворителям, используемым на заключительном этапе производства и тем, которые используются на ранних стадиях производства и полностью не удаляются утвержденным (валидированным) процессом.
Если присутствуют остаточные растворители класса 2 выше предельной концентрации по Методу 1, и остаточные растворители класса 3 превышают 0,5 %, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.
5.4.4. ПРЕДЕЛЬНЫЕ СОДЕРЖАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
5.4.4.1. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ НУЖНО ИЗБЕГАТЬ
Растворители Класса 1 не должны использоваться в производстве фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных средств из-за их высокой токсичности и вредного воздействия на окружающую среду. Однако, если их использование неизбежно для производства лекарственного средства, которое имеет сильно выраженный терапевтический эффект, их количества должны быть ограничены в соответствии с Табл.1, если иное не обосновано. 1,1,1-тирхлорэтан включен в Табл. 1, потому что он опасен для окружающей среды. Установленный предел в 1500 ppm основан на обзоре данных о безопасности.
Таблица 1
Растворители Класса 1 в лекарственных средствах (растворители, применения которых нужно избегать).
Растворитель Концентрационный Влияние
предел (ppm)
Бензол 2 канцероген
Четыреххлористый углерод 4 токсичен и опасен для
окружающей среды
1,2-дихлорэтан 5 токсичен
1,1-дихлорэтен 8 токсичен
1,1,1-трихлорэтан 1500 опасен для
окружающей среды
5.4.42. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ НУЖНО ОГРАНИЧИВАТЬ
Содержание растворителей, приведенных в Табл. 2, должно быть ограничено в лекарственных средствах в связи с их токсичностью. Данные ДСД даны с точностью до 0,1 мг/сутки, а концентрации - с точностью до 10 ppm. Установленные значения не отражают необходимую аналитическую точность определения. Точность должна быть определена как часть валидации (проверки правильности) методики.
Таблица 2
Растворители класса 2 в лекарственных средствах
Растворитель ДСД (мг/день) Концентрационный
предел (ррт)
2-метоксиэтанол 0,5 50
метилбутилкетон 0,5 50
нитрометан 0,5 50
хлороформ 0,6 60
1,1,2- трихлорэтен 0,8 80
диметоксиэтан 1,0 100
тетралин 1,0 100
2-этоксиэтанол 1,6 160
сульфолан 1,6 160
пиридин 2,0 200
формамид 2,2 220
гексан 2,9 290
хлорбензол 3,6 360
1,4-диоксан 3,8 380
ацетонитрил 4,1 410
дихлорметан 6,0 600
этиленгликоль 6,2 620
N^-диметилформамид 8,8 880
толуол 8,9 890
N^-диметилацетамид 10,9 1090
метилциклогексан 11,8 1180
1,2-дихлорэтен 18,7 1870
ксилол 21,7 2170
метанол 30,0 3000
циклогексан 38,8 3880
